Рецессивный ген обуславливает предрасположенность к сахарному диабету

Рецессивный ген обуславливает предрасположенность к сахарному диабету

692 Глава 10

Предрасположенность к сахарному диабету типа 2, вероятно, определяется группой генов, возможно также, что определённая группа генов высокого риска обеспечивает рецессивный тип наследования.

Несмотря на то что до сих пор нет единого мнения относительно роли генов системы HLA в развитии сахарного диабета, признано, что они могут опосредовать предрасположенность к заболеванию или осуществлять протективное действие. Многочисленные данные свидетельствуют, что в различных этнических группах предрасположенность к сахарному диабету тип 1 сочетается с некоторыми гаплотипами генов системы HLA. Для больных и лиц с высоким риском сахарного диабета тип 1 характерны определённые варианты комбинации генов в диабетогенных локусах. В настоящее время известно более 15 диабетогенных локусов. Наиболее значимы из них: локус генов HLA (хромосома 6), область гена инсулина (хромосома 11); локус сахарного диабета типа 1 (2q) — содержит ген CTLA-4 (белка, активирующего цитотоксические Т-лимфоциты) и др.

Приблизительно 85% случаев сахарного диабета в развитых странах приходится на тип 2 (инсулиннезависимый сахарный диабет по старой классификации), при котором также велика роль наследственной предрасположенности. Риск сахарного диабета типа 2 у ближайших родственников больных составляет в среднем 40%.

Воснове сахарного диабета тип 2 лежат два типа генетических нарушений — дефекты генов, обусловливающие резистентность к инсулину, и дефекты генов, отвечающие за относительный дефицит инсулина. Выделяют моногенные (дефект одного гена) и полигенные (множественные дефекты) формы сахарного диабета тип 2.

К моногенным формам относятся юношеский сахарный диабет типа 2

(MODY) и некоторые варианты с митохондриальным наследованием. Варианты MODY 1 и 3 обусловлены мутациями генов HNF-4α (хромо-

сома 20) и HNF-1α (хромосома 7) соответственно. Продукты генов HNF (печёночный транскрипционный фактор) регулируют экспрессию других генов, контролирующих транспорт и обмен глюкозы и секрецию инсулина

вβ-клетках. Мутации генов HNF нарушают морфогенез островков поджелудочной железы и приводят к дефектам секреции инсулина. Вариант

MODY 1 обычно клинически проявляется между 15 и 25 годами, а вариант 3 — в 10−20 лет. Вариант MODY 2, обусловлен мутациями гена, контролирующего синтез фермента гексокиназы (хромосома 7), играющего

ключевую роль в глюконеогенезе в печени и процессе секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Воснове сахарного диабета с митохондриальным наследованием лежат точечные мутации митохондриальной ДНК, которая кодирует 13 ферментов окислительного фосфорилирования. В зависимости от характера и масштаба мутации этот тип сахарного диабета может протекать как инсулинзависимый или как инсулиннезависимый.

Внастоящее время активно изучают роль различных генов в возникновении полигенных форм сахарного диабета типа 2. Совсем недавно обнаруже-

на связь риска возникновения сахарного диабета типа 2 с вариантами гена β-3-AR, который, возможно, действует в комбинации с геном IRS-1 [Benecke H. et al., 2000; Walston J. et al., 2000].

Генетические исследования 693

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И АЛЛЕРГИЯ

Развитие бронхиальной астмы отражает результат воздействия генетических факторов и условий внешней среды. Наследственную отягощённость аллергическими заболеваниями выявляют у 48−68,8% больных. Если оба родителя ребёнка болеют бронхиальной астмой, то вероятность развития

унего данного заболевания превышает 60%.

Значительное количество агентов, участвующих в развитии аллергичес-

кого воспаления при бронхиальной астме, а также влияние негенетических факторов (наличие в среде аллергенов, возраст, климатические особенности и т.д.) сильно осложняет генетический анализ бронхиальной астмы. К настоящему моменту идентифицировано более 20 генов, возможно, имеющих значение в развитии бронхиальной астмы и атопии (табл. 10-9). Приведённый список этот отнюдь не полон и постоянно расширяется.

Таблица 10-9. Гены, возможно, имеющие значение в развитии бронхиальной астмы и атопии

Ген

Хромосома

Функция

Источник литературы

 

 

 

 

Il5RA

3p26−p24

Рецептор к ИЛ-5

Ober C. et al., 1998

BHR1

5q31−33

 

Postma D.S. et al., 1995

ИЛ-3, 4 5,

5q31.1

Регуляция проли-

Le Beau M.M. et al.,

9, 13

 

ферации и диф-

1993; Walley A.J. et al.,

 

 

ференцировки

1996; Laitinen T. et al.,

 

 

гемопоэтических и

1997

 

 

лимфотических кле-

 

 

 

ток; продукция IgE;

 

 

 

дифференцировка

 

 

 

эозинофилов

 

GM-CSF

5q31.1

Фактор роста

Meyers D.A. et al., 1994

 

 

гранулоцитов

 

ADRB2R

5q32−q34

Бронходилатация

Turki J. et al., 1995

TNF-α

6p21.3−

Цитокин воспаления

Moffatt M.F. et al., 1997

 

p21.1

 

 

TNF-β

6p21.3−

Цитокин воспаления

Moffatt M.F. et al., 1997

 

p21.1

 

 

HLA-DR

6p23−21

Представление Аг

Holgate S.T., 1997

IGEL

11q12−q13

Контроль уровня IgE

Cookson W.O.C.M. et al.,

 

 

 

1992

FCER

11q12−q13

Компонент рецептора

Hill M.R. et al., 1996

 

 

IgE тучных клеток

 

CC16

11q12−q13

Противовоспалитель-

Gao P.S. et al., 1998

 

 

ный агент

 

IFNG (ИЛ-18)

12q15−q24.1

Дифференциация Т-

Barnes K.C. et al., 1996

 

 

хелперов

 

NOS1

12q15−q24.1

Синтез оксида азота

Barnes K.C. et al., 1996

HTR2

13q14−q21

Рецептор серотонина

Mao H.Q. et al., 1996

IL4R

16p12.1−

Рецептор к ИЛ-4

Mitsuyasu H. et al., 1998

 

p11.2

 

 

IL9R

Xq28, Yq

Рецептор к ИЛ-9

Holroyd K. et al., 1998

694 Глава 10

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ

В подавляющем большинстве случаев злокачественные опухоли развиваются у генетически предрасположенных лиц, на которых в какой-то промежуток времени воздействовали средовые канцерогенные факторы. Возникновение таких форм рака не подвержено наследованию по закону Менделя (мультифакториальные или спорадические формы).

Некоторые формы рака обусловлены мутациями в одном гене (моногенные) и наследуются по законам Менделя (наследственные или семейные формы). Наследственную природу имеют ретинобластома, нейробластома, опухоль Вильмса, семейный полипоз толстой кишки, некоторые формы рака молочной железы и многие другие.

Ретинобластома — довольно распространённая злокачественная опухоль у детей, наследуемая по аутосомно-доминантному типу (180200, ген RB1, 13q14.1-q14.2) с пенетратностью более 90% (то есть только у 10% носителей мутантного гена роста опухоли нет). Эта опухоль развивается в раннем детском возрасте из нервных клеток сетчатки глаза. Обнаружить диагностическую мутацию довольно сложно. Приблизительно 85% составляют одиночные точечные мутации, которые можно идентифицировать только прямыми молекулярно-генетическими методами. В случае ранней диагностики ретинобластомы и своевременного лечения вероятность выживания и сохранения зрения поражённого глаза (глаз) довольно высока.

Семейный полипоз толстой кишки (*114500, 5q21, ген APC, ) характеризуется множественными аденоматозными полипами толстой кишки. Полипы появляются в раннем возрасте и чаще локализуются в ректосигмовидной области. Ген семейного полипоза АРС в настоящее время клонирован. Наследуемые мутации гена АРС приводят к возникновению рака в 100% случаев [Rozen P. et al., 1999]. При семейном полипозе толстой кишки также могут наблюдаться папиллярная карцинома щитовидной железы, опухоли мозга, саркомы, опухоли тонкой кишки, желудка, гепатобластомы, карцинома поджелудочной железы. Близкие родственники больных семейным полипозом толстой кишки должны

обследоваться на предмет выявления мутаций в гене и находиться под постоянным врачебным контролем с 1012-летнего возраста.

Семейная форма рака молочной железы составляет приблизительно 5%

всех случаев заболевания. Основные гены предрасположенности к развитию рака молочной железы — BRCA1 (113705, 17q21, ) и BRCA2. Анализ участков хромосом, содержащих гены BRCA1 и BRСA2, в образцах опухолей больных с наследственно обусловленным раком молочной железы выявил потери нормального (не мутированного) аллеля, что позволило классифицировать BRCA1 и BRСA2, как гены-суп- рессоры опухоли [Bell D.W. et al., 2002]. В клетках, лишённых генов BRCA1 или BRСA2, накапливаются хромосомные аномалии, нарушается контроль за целостностью генома и транскрипцией генов, они становятся более чувствительными к радиационному облучению, что в конечном итоге способствует хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клетки [Davies A.A. et al., 2001]. Выделение генов, ответственных за наследственную предрасположенность к раку

Генетические исследования 695

молочной железы, создало принципиально новые возможности меди- ко-генетического консультирования и профилактики заболевания. При обнаружении мутантных генов BRCA1 и/или BRСA2 методом ДНКдиагностики риск рака молочной железы составляет 80−90% [Ford D. et al., 1998]. Проведение периодических осмотров носителей мутаций позволяет своевременно выявить начало заболевания, что обеспечивает эффективное лечение. В ряде исследований показана высокая эффективность профилактической мастэктомии у женщин с наличием перечисленных мутаций. Поэтому своевременное выявлени мутаций и хирургическое вмешательство рассматриваются в настоящее время как высокоэффективные методы профилактики рака молочной железы [Grann V.R. et al., 1998; Hartmann L.C. et al., 1999; Rebbeck T.R. et al., 1999]. Кроме того, доказана профилактическая эффективность приёма тамоксифена в отношении риска развития злокачественных новообразований молочной железы у женщин с генетически повышенным риском этого заболевания [Fisher B. et al., 1998]. Другие гены, обуславливающие предрасположенность к раку молочной железы, представлены в табл. 10-10.

Таблица 10-10. Наследственные синдромы, ассоциированные с повышенным риском развития рака молочной железы

Синдром

Гены

Форма ракового заболевания

 

 

 

Наследственный рак мо-

BRСA1,

Молочная железа, яичник, простата

лочной железы

BRСA2

и прямая кишка

и яичников

 

 

Фромени

ТР53

Молочная железа, мягкие ткани

 

 

и остеосаркома, нервная система,

 

 

надпочечники и другие виды детского

 

 

рака и ранних форм рака

Многоочаговая гамартома

PTEN

Молочная железа, щитовидная железа

 

 

и многоочаговая гамартома

Пейтца−Егерса,

STK11

ЖКТ, яичники и молочная железа

рак молочной железы

 

 

Атаксия-телеангиэктазия

АМТ

Молочная железа

Торре (наследственная

HMSH2,

Молочная железа, прямая кишка, яич-

неполипоидная

hMLH1

ник, эндометриальный и другие

колоректальная опухоль)

и др.

 

Наследственные факторы имеют важное значение в развитии рака предстательной железы. Приблизительно у 10% пациентов выявляют

мутации в генах высокого риска развития рака предстательной железы; у 20−40% — в генах, обусловливающих умеренный риск заболевания [Schaid D.J. et al., 1998]. Недавно клонирован ген НРС2, ряд мутаций которого приводит к высокому риску рака предстательной железы (приблизительно 10-кратное увеличение по отношению к среднепо-

пуляционному); другая часть мутаций увеличивает риск заболевания только в 2−3 раза [Tavtigian S.V. et al., 2001]. Приблизительно 5% случаев семейной формы рака предстательной железы связаны с мутациями гена BRCA2, обусловливающего наследственную предрасположенность

696Глава 10

краку молочной железы. Умеренный риск рака предстательной железы ассоциирован с числом триплетных GAG повторов в гене рецептора андрогенов AR, вариантами генов SRD5A2, GST и полиморфизмом в районе ARE1 простатспецифического Аг [Gsur A. et al., 2002; Nam R.K. et al., 2001]. Получены многообещающие результаты по исследованию связи рака предстательной железы с геном MSR1 (SR-A), который находится на хромосоме 8 (8р22).

МЭН. Известно несколько типов МЭН, все они наследуются по ауто-

сомно-доминантному типу. Тип I (синдром Вермера, *131100, 11q13, ген MEN1, ) характеризуется развитием опухолей паращитовидных желёз, островков Лангерганса поджелудочной железы и гипофиза. Тип

IIa (синдром Сиппла, #171400, 10q11.2, онкоген RET, [164761], )

иIIb (#162300, 10q11.2, онкоген RET, ) чаще всего проявляется медуллярной карциномой щитовидной железы, а также феохромоцитомой

игиперплазией парщитовидных желёз. В развитых странах широкое распространение получил генетический скрининг на выявление предрасположенности к развитию медуллярного рака щитовидной железы, который наиболее часто развивается в рамках МЭН IIa (выявление мутаций RET-мутации). Материалом для анализа служат лейкоциты крови пациента и биопсийный материал щитовидной железы. В случае выявления мутации в лейкоцитах периферической крови можно быть уверенным в том, что у данного пациента медуллярный рак щитовидной железы является проявлением МЭН IIa или имеет семейныйхарактер. При отсутствии мутации RET-протоонкогена в лейкоцитах

иналичии её в самой опухоли с большой уверенность можно говорить о спорадическом медуллярном раке щитовидной железы. Если мутация отсутствует как в лейкоцитах, так и в самой опухоли, окончательного заключения сделать невозможно и необходимо наблюдать пациента.

Втабл. 10-11 приведены другие частые наследственные формы злокачественных новообразований и соответствующие им генетические нарушения. Следует отметить, что установление типа мутации при острых лейкозах, может быть использовано для определения прогноза течения заболевания. Так, при наличии транслокации (8, 21) у больных с лейкозом М2 по ФАБклассификации, инверсии в 16 хромосоме при М4 лейкозе, транслокации (8, 21) при М3 лейкозе прогноз хороший; в то время как при инверсии

в3 хромосоме у больных с М1 или М4 лейкозами, генетических мутациях

в11q23 при М4 и М5 лейкозах — плохой.

Таблица 10-11. Хромосомные нарушения при различных новообразованиях

Новообразование

Хромосомные

Хромосомная

нарушения

локализация гена

 

 

 

 

Лейкозы:

 

 

Хронический миелолейкоз

Транслокация

9q34 и 22q11

Острый нелимфоцитарный

 

 

М1

Транслокация

9q34 и 22q11

М2

Транслокация

8q22 и 21q22

Хронический лимфоцитарный

Трисомия

12

Генетические исследования 697

Окончание табл. 10-11

Острый лимфоцитарный

 

 

L1−L2

Транслокация

9q34 и 12q11

L2

Транслокация

4q21 и 11q23

L3

Транслокация

8q24 и 14q32

Лимфома:

 

 

Беркитта

Транслокация

8q24 и 14q32

Фолликулярная

Транслокация

14q32 и 18q21

Злокачественные солидные опухоли:

 

 

Мелкоклеточный рак лёгкого

Делеция

3р14-23

Нейробластома

Делеция

1р31 и 3р36

Опухоль Вильмса

Делеция

11р13

РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ

Рассеянный склероз — аутоиммунное заболевание неясной этиологии, характеризующееся поражением белого вещества головного и спинного мозга (демиелинизацией) при непосредственном участии активированных Т-лимфоцитов и макрофагов. Генетическим факторам отводится важная роль в развитии рассеянного склероза.

Современные представления о патогенезе рассеянного склероза основаны на мультифакториальном наследовании заболевания, подразумевающем участие нескольких генетических локусов, обусловливающих предрасположенность к развитию заболевания, и внешних факторов. Сочетание таких воздействий формирует патологический процесс — хроническое воспаление, аутоиммунные реакции и демиелинизацию (табл. 10-12).

Рассеянный склероз ассоциирован с определёнными аллелями генов вариабельных цепей молекул HLA — DR и DQ, которые наследуются сцепленно. Этот гаплотип, обозначаемый по Международной номенклатуре как DRB1*1501, DQA1*0102-DQB1*0602, соответствует гаплотипу Dw2 при клеточном типировании. Данные гены расположены на хромосоме 6, у больных рассеянным склерозом их выявляют в 60%, по сравнению с 20% в общей популяции [Francis D. et al., 1987].

Таблица 10-12. Основные факторы, участвующие в формировании демиелинизирующих повреждений в ЦНС

Генетические факторы

Экзогенные факторы

Другие факторы

 

 

 

HLA DR2

Вирусные и бактери-

Особенности

 

альные инфекции

питания

Гены Т-клеточного рецептора

Токсины

 

Гены фактора некроза опухолей

Травмы головы

 

Гены вариабельных участков

 

 

тяжёлых цепей Ig

 

 

Гены белков миелина

 

 

Также существуют сведения, что генетическая предрасположенность к развитию рассеянного склероза может быть связана с локусами генов

698 Глава 10

Аг-распознающего Т-клеточного рецептора, фактора некроза опухолей-α, вариабельных участков тяжёлых цепей Ig, а также генов белков миелина (основного белка миелина и миелин-олигодендроцитарного гликопротеина) и др.

АЛКОГОЛИЗМ

Алкоголизм обычно формируется при наличии определённых факторов генетической и биохимической предрасположенности. Наследственная предрасположенность к развитию алкогольной зависимости относится к полигенной. Основные направления в изучении наследственной предрасположенности к алкоголизму связаны с исследованиями роли генетических факторов, детерминирующих действие алкоголя на рецепторы головного мозга и его метаболизм в организме. Результаты последних исследований подтверждают, что подверженность алкоголизму ассоциирована с повышенной толерантностью к этанолу, то есть с более высокими порогами чувствительности ЦНС к алкоголю.

В настоящее время активно изучают действия алкоголя на различные структуры ЦНС. Известно, что алкоголь оказывает свое влияние, взаимодействуя с рецепторами различных нейромедиаторов. Рецепторы нейромедиаторов ЦНС генетически детерминированы, поэтому возникновение мутаций в них может служить одной из причин наследственной предрасположенности к алкоголизму. В частности, установлена

ассоциация алкоголизма с определёнными аллелями генов рецепторов γ-аминомасляной кислоты и дофамина ЦНС.

Метаболизм этанола, главным образом его окисление, осуществляется в печени с участием трёх ферментных систем: алкоголь дегидрогеназы, альдегид дегидрогеназы и цитохрома Р4502Е1 (CYР2Е1). Молекулярная структура и функциональная активность этих ферментов генетически детерминированы, причём для них характерен генетический полиморфизм. Различные аллели генов кодируют подгруппы ферментов, которые отличаются по скорости метаболизма этанола. Возникновение мутаций в генах приводит к синтезу функционально неполноценных ферментов. Ряд аллелей указанных ферментов (особенно алкоголь дегидрогеназы) ассоциируются с наследственной предрасположенностью к алкоголизму.

ОСТЕОПОРОЗ

Генетические факторы играют существенную роль в возникновении и патогенезе остеопороза. Последний считается мультифакториальным заболеванием, однако не отрицается возможность выявления в будущем «главного» гена остеопороза [Little R.D. et al., 2002; Ralston S.H. et al., 2002]. К настоящему времени установлен ряд генов, ассоциирующихся с риском развития остепороза — гены рецептора витамина D, коллагена 1 альфа (COL1A1) и рецептора эстрогена [Gennari L. et al., 2002].

В 1994 г. было установлено, что генетическая детерминация снижения костной массы и повышения частоты переломов связаны с единственным геном, контролирующим рецепторы 1,25-дигидроксивитамина D3 [Morrison N.A. et al., 1994]. Исследования показали, что у женщин с генотипом ВВ (16% общей популяции) пороговые изменения плотности костной ткани, при

Генетические исследования 699

достижении которых повышается риск переломов позвонков, наступают на 11 лет раньше, чем при нормальном старении. Зависимость между генотипом рецепторов 1,25-дигидроксивитамина D3 и пороговым возрастом возникновения переломов, приведена в табл. 10-13 [Morrison N.A. et al., 1994].

Таблица 10-13. Зависимость между генотипом рецепторов 1,25-дигидроксивитамина D3 и пороговым возрастом возникновения переломов

Генотип

Пороговый возраст возникновения

Пороговый возраст возникновения

переломов позвонков

переломов бедра

 

 

 

 

ВВ

65

63

Bb

69

Нет данных

bb

76

71

Определённые варианты гена COL1A1 ассоциированы преимущественно с плотностью кости или костной массой, а также повышенным риском переломов [Mann V. еt al., 2001]. Аналогичная зависимость установлена

ив отношении гена эстрогенового рецептора.

ДНК-диагностика повышенного риска развития остеопороза может стать

одной из основ для проведения профилактических мероприятий с учётом индивидуальных генотипических особенностей, что позволит повысить их эффективность.

Глава 11

Токсикологические исследования

Токсикологические исследования играют важнейшую роль в диагностике различных отравлений. При проведении специфических токсикологических исследований очень важно получить результаты анализов в максимально короткие сроки (1−2 ч). В настоящее время для решения этой задачи наиболее широко используют следующие методы: газовую хроматографию (ГХ), газовую спектрометрию с масс-спектрометрией (ГХ-МС), жидкостную хроматографию под повышенным давлением (ЖХ), тонкослойную хроматографию (ТХ), кинетическое взаимодействие микрочастиц в растворе (КВ), ИФА (EIA), ИФА с моноклональными АТ (CEDIA), РИА, флюоресцентную поляризацию (ФП, FPIA) и др. В последние годы для экспресс-диагностики целого ряда отравлений разработаны тест-полоски (ТП), которые позволяют в течение нескольких минут качественно или полуколичественно выявить токсические компоненты или их метаболиты в моче. В табл. 11-1. представлена краткая характеристика основных методов, используемых в токсикологии.

Таблица 11-1. Характеристика основных токсикологических методов

 

Подготовка

 

Чувстви-

Длитель-

Множество

Анали-

Метод

Прибор

тельность,

ность ана-

определяемых

тическая

 

пробы

 

нг/мл

лиза, мин

веществ

сложность

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ИФА,

Нет

Да

25−1000

2−5

Нет

Средняя

CEDIA,

 

 

 

 

 

 

РИА

 

 

 

 

 

 

ТХ

Да

Нет

100−-1000

60

Да

Высокая

ГХ

Да

Да

50−100

60

Да

Высокая

ГХ-МС

Да

Да

10−100

60

Да

Высокая

ЖХ

Да

Да

50−100

60

Да

Высокая

ФП

Нет

Да

25−1000

2−5

Нет

Средняя

ТП

Нет

Нет

1−2 мкг/мл

5−10

Нет

Низкая

Выбор метода или методов исследования зависит в основном от физикохимических свойствам токсических веществ и задач, стоящих перед клиницистом.

В клинической практике наблюдают отравления широким спектром токсических веществ. Ниже рассмотрены отравления, при которых результатам лабораторных исследований отводится важная роль в диагностике и контроле за эффективностью лечения.

Спирты

Этиловый и многие другие спирты с потенциально токсическими эффектами широко используют в промышленности. В клинической практике наряду с интоксикацией этанолом наиболее часто наблюдают отравления метанолом и этиленгликолем.

Токсикологические исследования 701

Этанол

Этиловый спирт (этанол, С2Н5ОН) обладает седативно-гипнотическим действием. При приёме внутрь этанол, так же как метанол, этиленгликоль и другие спирты, легко абсорбируется из желудка (20%) и тонкой кишки (80%) благодаря его малой молекулярной массе и растворимости в липидах. Скорость абсорбции зависит от концентрации: например, в желудке она максимальна при концентрации приблизительно 30%. Пары этанола могут легко абсорбироваться в лёгких. После приёма этанола натощак максимальная концентрация в крови достигается через 30 мин. Наличие пищи в кишечнике задерживает всасывание. Распределение этанола в тканях организма происходит быстро и равномерно. Более 90% поступившего этанола окисляется в печени, оставшийся выделяется через лёгкие и почки (в течение 7−12 ч). Количество алкоголя, окисляемое за единицу времени, приблизительно пропорционально массе тела или печени. Взрослый человек может метаболизировать 7−10 г (0,15−0,22 моль) этанола в час.

Метаболизм этанола осуществляется главным образом в печени с участием двух ферментных систем: алкоголь дегидрогеназы и микросомальной этанолокисляющей системы (МЭОС).

Главный путь метаболизма этанола связан с алкоголь дегидрогеназой — Zn2+-содержащим цитозольным ферментом, катализирующим превращение спирта в ацетальдегид. Этот фермент находится преимущественно в печени, но присутствует и в других органах (например, в головном мозге и желудке). У мужчин значительное количество этанола метаболизируется алкоголь дегидрогеназой желудка. МЭОС включает оксидазы со смешанной функцией. Промежуточным продуктом метаболизма этанола с участием МЭОС также является ацетальдегид.

Полагают, что при концентрации алкоголя в крови ниже 100 мг% (22 нмоль/л) его окисление осуществляется преимущественно алкоголь дегидрогеназой, тогда как при более высоких концентрациях МЭОС начинает играть более значительную роль. В настоящее время не доказано, что при хроническом употреблении алкоголя активность алкоголь дегидрогеназы повышается, но достоверно установлено, что при этом увеличивается активность МЭОС. Более 90% ацетальдегида, образовавшегося из этанола, окисляется в печени до ацетата с участием митохондриальной альдегид дегидрогеназы. Обе реакции превращения этанола НАД-зависимы. Дефицит НАД вследствие его потребления при алкогольной интоксикации может блокировать аэробный метаболизм и ограничивать превращение конечного продукта гликолиза углеводов и аминокислот — молочной кислоты. Лактат накапливается в крови, вызывая метаболический ацидоз.

Механизм действия алкоголя на ЦНС неизвестен. Вместе с тем установлено, что нефизиологические концентрации этанола ингибируют ионные насосы, ответственные за генерацию электрических нервных импульсов. В результате этого алкоголь подавляет функции ЦНС, подобно другим анестетикам. При алкогольной интоксикации развиваются типичные эффекты передозировки седативно-гипнотического средства наряду с сердеч- но-сосудистыми эффектами (вазодилатация, тахикардия) и раздражением ЖКТ. Зависимость между концентрацией этанола в крови и клиническими проявлениями интоксикации представлена в табл. 11-2. Смертельная доза



Source: StudFiles.net


Добавить комментарий